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科學(xué)家利用查特液氮罐獲得遺傳增強(qiáng)的“超級”干細(xì)胞

點(diǎn)擊次數(shù):1679 更新時間:2020-03-10

“金剛狼”、“蜘蛛俠”,這些好萊塢大片里的超級英雄*。但在現(xiàn)實(shí)生活中,通過基因編輯技術(shù)改造生殖細(xì)胞,打造出這些遺傳增強(qiáng)的“超級人類”被倫理所禁止。而在倫理許可的干細(xì)胞中,中國科學(xué)家通過基因編輯技術(shù),*人工改造出遺傳增強(qiáng)的“超級”干細(xì)胞。這類干細(xì)胞或?qū)⒃谥委熑祟惣膊≈姓宫F(xiàn)身手。MVE液氮罐

7月7日,《細(xì)胞研究》(Cell Research)期刊在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧課題組、北京大學(xué)湯富酬課題組和中科院動物研究所曲靜課題組的聯(lián)合研究成果,*將基因編輯技術(shù)用于干細(xì)胞的遺傳增強(qiáng),從而宣布了上**例遺傳增強(qiáng)人類干細(xì)胞(Genetically Enhanced Stem cells,GES細(xì)胞)的誕生。

*,干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的細(xì)胞,在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞。那這種新型干細(xì)胞又是什么?MVE液氮罐

在接受澎湃新聞采訪時,劉光慧介紹說:“ 遺傳 意味著干細(xì)胞的遺傳密碼被改變了,我們利用基因編輯技術(shù)改寫了人類基因組中的單個堿基。這種基因組上的改變在干細(xì)胞分裂的過程中,能夠穩(wěn)定地傳遞給子細(xì)胞。”而“增強(qiáng)”指的是,經(jīng)過這一微小的遺傳密碼置換,干細(xì)胞會“老”得更慢,可以在患者體內(nèi)存活更長時間,產(chǎn)生更好的再生治療效果。此外,這種干細(xì)胞還能抵抗癌基因的侵?jǐn)_,從而降低轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的風(fēng)險。正是因?yàn)橥瑫r獲得了對細(xì)胞衰老和癌變的抵抗能力,這種干細(xì)胞被稱為“遺傳增強(qiáng)”的干細(xì)胞。

中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員李偉沒有參與這項(xiàng)研究,他向澎湃新聞點(diǎn)評道:“這一發(fā)現(xiàn)對間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化治療具有重要的價值,同時也很好地證實(shí)了利用基因編輯技術(shù)可以促進(jìn)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,為干細(xì)胞研究提供了值得借鑒的新方法。”

“四兩撥千斤”的核心:轉(zhuǎn)錄因子“NRF2”

據(jù)悉,這種“超級”干細(xì)胞是為了解決目前干細(xì)胞治療中的兩大難題——治療有效性和安全性。劉光慧團(tuán)隊(duì)及其合作者通過基因編輯技術(shù),僅改變?nèi)祟惢蚪M中的一個堿基,“四兩撥千斤”地破解這兩個難題。

而這個“四兩撥千斤”的關(guān)鍵改動是圍繞著名為“NRF2”的轉(zhuǎn)錄因子展開。

轉(zhuǎn)錄因子,顧名思義,是指一種可以協(xié)助遺傳物質(zhì)DNA向RNA轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。在劉光慧與合作者的工作中,他們以藥物篩選的方式,試圖找到與干細(xì)胞衰老有關(guān)的關(guān)鍵因子。這一過程中,他們發(fā)現(xiàn),篩選出來能延緩人類間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的化合物有一個共同特點(diǎn)——都能激活NRF2這個抗氧化的轉(zhuǎn)錄因子。

由此,劉光慧團(tuán)隊(duì)猜測,在基因?qū)用嬖鰪?qiáng)NRF2的活性或許能夠延緩人類干細(xì)胞的衰老。

怎樣做小改動來增強(qiáng)NRF2呢?

在之前的研究中,研究人員已經(jīng)知道,細(xì)胞里有名曰“KEAP1”的NRF2抑制蛋白,會通過結(jié)合并降解NRF2,使其無法發(fā)揮功能。與此同時,研究人員也已經(jīng)知曉,在NRF2與其抑制蛋白接觸的表面上,有一個氨基酸很關(guān)鍵,負(fù)責(zé)將NRF2捆綁在抑制蛋白上。

那么,如果這個關(guān)鍵的氨基酸被替換掉,NRF2是不是就能脫離抑制蛋白的束縛,更好地發(fā)揮功能,保護(hù)細(xì)胞了?

“一石二鳥”

于是,為了證明這一猜想,在人類胚胎干細(xì)胞中,劉光慧團(tuán)隊(duì)使用第三代腺病毒載體HDAdV介導(dǎo)的基因編輯技術(shù),置換了NRF2編碼基因的一個堿基(A245G)。置換后,NRF2果然得以掙脫抑制蛋白的“控制”,大量進(jìn)入細(xì)胞核,激活一系列抗氧化和細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá),使得干細(xì)胞有了更長的“壽命”。

隨后,劉光慧團(tuán)隊(duì)及其合作者測試了這種經(jīng)過人工改造的干細(xì)胞在體內(nèi)的移植效果。值得一提的是,在干細(xì)胞治療中,胚胎干細(xì)胞因?yàn)闀纬闪夹缘幕チ龆鵁o法被直接使用,由胚胎干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化而成的間充質(zhì)干細(xì)胞是更佳的治療材料。

研究人員從液氮罐中取出干細(xì)胞。MVE液氮罐

因此,劉光慧團(tuán)隊(duì)從上述改造過的人類胚胎干細(xì)胞中分化獲得間充質(zhì)干細(xì)胞,并在小鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中,小鼠腿部的大血管被結(jié)扎,出現(xiàn)缺血性損傷。于是,實(shí)驗(yàn)人員向小鼠腿部注入干細(xì)胞,幫助小鼠的傷腿再生出新的血管細(xì)胞,重新構(gòu)建血管系統(tǒng)。結(jié)果顯示,相比于沒有經(jīng)過基因編輯的干細(xì)胞,經(jīng)過遺傳增強(qiáng)的間充質(zhì)干細(xì)胞能更顯著地恢復(fù)傷腿的血液循環(huán),具有更好的再生治療能力。

遺傳增強(qiáng)人間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠缺血后肢中再生的血管結(jié)構(gòu)。劉光慧 供圖

效果不錯,但有沒有安全隱患?這是研究人員無法繞過的科學(xué)問題。

緊接著,劉光慧團(tuán)隊(duì)及其合作者進(jìn)行了安全性評估。令他們驚訝的是,經(jīng)過基因編輯的間充質(zhì)干細(xì)胞雖然具有更強(qiáng)的自我更新能力,但植入小鼠體內(nèi)后不會形成腫瘤。就算在許多癌基因同時激活的情況下,它也保持著高度的基因組穩(wěn)定性,對癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化具有很強(qiáng)的“抵抗力”。

更沒想到的是,對于胚胎干細(xì)胞會出現(xiàn)畸胎瘤這一問題,他們發(fā)現(xiàn),比起普通的胚胎干細(xì)胞,經(jīng)過基因編輯的胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生畸胎瘤的能力大大被削弱,進(jìn)一步在治療“安全性”上增加了籌碼。

總而言之,通過僅僅置換NRF2編碼基因的一個堿基,干細(xì)胞既獲得了更強(qiáng)的再生修復(fù)能力,又在很大程度上減少了安全隱患,可謂“一石二鳥”。

遺傳增強(qiáng)的策略可標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?;?、個性化

這類遺傳增強(qiáng)的“超級”干細(xì)胞具有可標(biāo)準(zhǔn)化和可規(guī)模化的優(yōu)勢,未來或可適用于多種治療場景。目前,研究人員已經(jīng)就這項(xiàng)技術(shù)申請了發(fā)明。

但劉光慧也對澎湃新聞謹(jǐn)慎表示,他們猜想,這類細(xì)胞的使用應(yīng)該是有限制的。目前他們已經(jīng)證明這一遺傳增強(qiáng)策略在人類間充質(zhì)干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上適用,但尚未在所有細(xì)胞類型中檢測它的有效性和安全性。例如,神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新需要活性氧,而抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2增強(qiáng)后,神經(jīng)干細(xì)胞會不會受益?這尚是一個問號。

“我們身體中的任何一種細(xì)胞類型,理論上都有它們喜愛的*的內(nèi)外環(huán)境。”劉光慧說,類似神經(jīng)干細(xì)胞的遺傳增強(qiáng)策略可另做個性化設(shè)計。

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所研究員丁秋蓉未參與該項(xiàng)研究,她對澎湃新聞表示,劉光慧及其合作者提出的對干細(xì)胞進(jìn)行“遺傳增強(qiáng)”的策略具有很廣泛的應(yīng)用前景。

“(這)可廣泛用于再生醫(yī)學(xué),加強(qiáng)對干細(xì)胞移植物的調(diào)控,使其更好地和組織工程等技術(shù)融合,在體外細(xì)胞大規(guī)模制備、類器官功能模塊構(gòu)建,體內(nèi)定向分化、移植入類器官血管化和神經(jīng)化進(jìn)程、機(jī)體微環(huán)境改善和組織修復(fù)等過程中更具導(dǎo)向性和可控性,促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化。”丁秋蓉說。
“當(dāng)然,遺傳密碼的改變需要很慎重,需要在基于對修改后細(xì)胞特性充分認(rèn)識,體內(nèi)安全性充分評價的基礎(chǔ)上進(jìn)行。”丁秋蓉補(bǔ)充MVE液氮罐

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